Left 4 Dead 2, assim como seu antecessor, é um jogo multiplayer de survival horror e cooperação de tiro em primeira pessoa. O jogo foca a jogabilidade cooperativa do original e usa a motor Source da Valve, o mesmo motor gráfico usado  em Left 4 Dead. O jogo fez a sua estreia na E3 2009 num trailer durante o evento de imprensa da Microsoft.

Como o original, a ação de Left 4 Dead 2, ocorre durante um apocalipse zumbi, e foca-se em quatro sobreviventes que lutam contra “Hordas dos Infetados”. Os sobreviventes devem abrir seu caminho através dos níveis, parando nos abrigos que servem como checkpoints. A jogabilidade é alterada por uma inteligência artificial chamada de "Director", que monitora a performance dos jogadores e altera o cenário para produzir um desafio dinâmico para os jogadores conforme eles progridem. Novidades serão introduzidas, como novos tipos de “Infetados”, armas de combate corpo-a-corpo, e uma história que liga as cinco campanhas dos jogos.

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